Wcześnije istniała w Trepczy drewniana cerkiew pw. Św. Trójcy, zbudowana w 1753 r. Wzmianka o kulcie Świętej Trójcy w tym miejscu pochodzi z 1646. Obecnie w świątyni znajduje się kopia obrazu Świętej Trójcy (z napisem Gloria Tibi Trinitas - Chwała Tobie Trójco), która powróciła do świątyni po 200 latach w maju 2012, a kościół mianowano Sanktuarium Trójcy Świętej. W 1801 miał miejsce pożar cerkwi i zabudowań plebańskich. Murowana cerkiew została wzniesiona w roku 1807. Jest to budynek murowany, orientowany, pierwotnie potynkowany. 14 sierpnia 1807 dokonano konsekracji świątyni. Na przełomie 1849-1950 rozbudowano nawę główną w kierunku zachodnim. Na ten okres datowany był też ostatni ikonostas. Pod koniec XIX wieku dobudowano przedsionek, w 1893 została wykonana polichromia. W latach 1899-1900 powiększono trójkondygnacyjną wieżę-dzwonnicę. Przebudowy budynku miały miejsce w latach 1914, 1955 i 1968. OK. 2010 r. z części budynku zostały usunięte tynki. Wokół świątyni jest kamienne ogrodzenie, także wpisane do rejestru zabytków. W otoczeniu budynku znajduje się nagrobek rodziny Koźmów, krzyż misyjny, drewniana kapliczka św. Krzysztofa. Od 1946 świątynia służyła wiernym wyznania rzymskokatolickiego. Podlegała wówczas parafii Przemienienia Pańskiego w Sanoku, od 1969 parafii oo. franciszkanów w Sanoku. W 1973 r. świątynię przejęła nowa parafia w Trepczy. W latach 1997-2000 wybudowano nowy kościół i odtąd dawna cerkiew nie jest użytkowana.